Novo avanço no tratamento da doença de Alzheimer: mecanismo revelado para o monossacarídeo natural L-fucose reverter o dano sináptico

No campo da investigação da doença de Alzheimer (DA), uma equipa da Universidade da Califórnia, Davis, EUA, alcançou recentemente um avanço inovador. Os pesquisadores descobriram que o monossacarídeo natural L-Fucose pode melhorar a disfunção sináptica em camundongos modelo de DA por meio de uma via metabólica única. Publicado emAvanços da Ciência, este estudo não só revela o papel fundamental da glicobiologia nas doenças neurodegenerativas, mas também fornece uma abordagem inteiramente nova para a terapia da DA.

Como um monossacarídeo L{0}}configurado raro em mamíferos, as funções biológicas da L-Fucose há muito atraem a atenção acadêmica. Tradicionalmente, pensava-se que esta molécula de açúcar agia principalmente "fucosilando" proteínas e lipídios modificados. No entanto, o último estudo confirma que a sua própria forma livre pode funcionar como uma molécula neuromoduladora. Por meio de experimentos com fatias cerebrais do hipocampo, a equipe de pesquisa descobriu que L-fucose em uma concentração de 200 μM pode aumentar a liberação de neurotransmissores pré-sinápticos em 1–2 minutos, aumentando o potencial pós-sináptico excitatório de campo (fEPSP) em aproximadamente 40%; esse efeito pode persistir por 10 minutos em camundongos-do tipo selvagem. O mais interessante é que em camundongos modelo 5xFAD para doença de Alzheimer, 500 μM L-fucose podem restaurar a potenciação-de longo prazo (LTP) prejudicada para 85% do nível-do tipo selvagem.

Este estudo é o primeiro a confirmar a função neuromoduladora da L-Fucose livre. Esta molécula de açúcar regula a plasticidade sináptica em minutos, ativando a "via de resgate" mediada pela fucoquinase (FCSK), e seu mecanismo de ação é completamente independente da modificação tradicional da glicosilação de proteínas. Dados experimentais mostram que camundongos knockout para o gene FCSK perdem completamente a resposta à L-fucose, e o efeito de aprimoramento sináptico desaparece completamente-isso confirma o papel central dessa via metabólica.

Visando as características patológicas da doença de Alzheimer (DA), este estudo identificou déficits metabólicos críticos na DA: a expressão da proteína fucoquinase (FCSK) e a concentração de L-fucose livre foram reduzidas em 62% e 45%, respectivamente, em tecidos cerebrais de camundongos 5xFAD e pacientes com DA em comparação com controles normais.
Esse distúrbio metabólico da fucose induziu comprometimento da plasticidade sináptica, enquanto a suplementação dietética com 0,5% de L-Fucose restaurou os níveis de L-Fucose livre do cérebro para 92% do nível do tipo selvagem-e melhorou significativamente a função cognitiva em ratos modelo-manifestou-se como um tempo de exploração 2,3- vezes maior no novo teste de reconhecimento de objetos e uma precisão aumentada de 58% no teste de labirinto em T.

Na validação da medicina translacional, uma intervenção L-Fucose de 30-dias não reduziu a deposição de placa A em camundongos com DA, mas melhorou significativamente a fosforilação da proteína sináptica (CaMKII: aumento de 2,1- vezes; CREB: ativação de 3,5 vezes). A análise do transcriptoma mostrou 70% (109/154) de genes relacionados à sinapse, incluindo lrrk2 (4,7 vezes regulado positivamente) e tiam1 (3,2 vezes regulado positivamente), restaurados para níveis de expressão do tipo selvagem;
marcadores neuroinflamatórios A imunorreatividade de GFAP e TMEM119 foi reduzida para 1,2 vezes o nível normal.

Este estudo revela um novo paradigma de acoplamento de sinais metabólicos na glicobiologia. Notavelmente, seu ensaio clínico em humanos obteve a designação de medicamento órfão da FDA, e dados iniciais mostraram que a L-fucose oral melhorou os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano em 60% em pacientes com distúrbios congênitos de glicosilação causados ​​por mutações GFUS, destacando o potencial terapêutico da L-fucose para a DA.

Referência:Di Lucente, Jacopo, et al. "L-Fucose é um candidato a neuromodulador de monossacarídeo e mitiga os déficits sinápticos de Alzheimer." Avanços da Ciência 11.45 (2025): eadt4123